癌症是现代社会挥之不去的阴影。与健康细胞相比，癌细胞行为的改变是由蛋白质过度表达引起的。这些蛋白质具有促进细胞增殖、存活和迁移等功能，其中一些蛋白质很容易被靶向和抑制，而另一些蛋白质则不易被小分子或抗体接近，因此被认为是“不可成药”。现在，这一困境正在被一种革命性技术打破。科学家将希望寄托于靶向蛋白降解技术，这种技术能攻克传统药物无法触及的“不可成药”靶点，并对抗由这些蛋白质过度表达引起的癌症，或将为癌症治疗带来全新可能。
破解“不可成药”蛋白难题
蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）是一种新兴的靶向降解蛋白质的治疗策略。在医学界，已发现大概有3000种蛋白质和癌症及其他疾病脱不了干系。FDA批准的药物仅能对付其中不到700种，其余大部分蛋白质被认为“不可成药”。因为传统药物很难找到合适的“抓手”，即结合位点阻断其活性。
相比之下，PROTAC只需短暂“抓住”这类蛋白质，并将其送到人体细胞内天然存在的“垃圾回收站”进行降解，剩下的工作就由细胞自身的机制来完成。完成后，PROTAC又开始寻找下一个目标。这种“抓捕—释放”机制效率极高，意味着仅需极小剂量的PROTAC就能产生持久效果。
三种PROTAC进入Ⅲ期临床试验
自2019年开始人体试验以来，至少有30种PROTAC进入了临床试验阶段，主要针对癌症，也包括帕金森病、炎症性疾病和疼痛。然而，到目前为止，还没有PROTAC获得批准。其中，针对乳腺癌、前列腺癌和白血病的三种PROTAC已进入Ⅲ期临床试验，这是上市前的最后一步。大多数PROTAC针对的是已批准药物作用的蛋白质。
分子胶是下一个“潜力股”
除PROTAC外，各科研团队还在开发一种名为分子胶的新型蛋白质降解剂。与PROTAC一样，分子胶“盯上”细胞里的泛素连接酶，给蛋白质做“大扫除”。但分子胶不是将连接酶和蛋白质连接在一起，而是只附着在连接酶上，改变酶的表面，从而把蛋白质进行降解。
分子胶降解剂的一大优势是不需与想要降解的靶点结合，就能完成降解任务。它们可能比PROTAC更小、化学结构更简单，但难以寻找。
